Revista Nova et Vetera

Figura 1. Cifras relativizadas a la respectiva población nacional de muertes por Covid para evaluación del manejo por la sanidad pública al 21 de abril / 2020 (Fuente: GRID index^[A]).

Al haber comprendido, de modo más integral, el bloque taxonómico de los coronavirus desde el prisma médico veterinario, con el primer artículo de esta serie (https://www.urosario.edu.co/Revista-Nova-Et-Vetera/Columnistas/Sobre-los-virus-el-nuevo-coronavirus-covid-19-ncov/), es evidente que hay herramientas funcionales para tratar, prevenir y controlar los coronavirus humanos al considerar el saber de la hermana Medicina Veterinaria que tiene que tratar con ellos, en diversas especies animales, en un estado permanente. 

Después de todo, el brote inicial por Covid-19, ha sido caracterizado como una zoonosis^[1]. Son los Médicos Veterinarios quienes más conocen de estas patologías infecciosas y suelen profundizar, tratar y enfrentar más constantemente desde sus fuentes estas infecciones, en comparación con sus pares humanos.

Para una órbita público-práctica, mientras naciones como Alemania o las Islas Faroe guían sus líneas de acción en política sanitaria bajo el consejo veterinario de los veterinarios Lothar Wieler y Debes Christiansen, respectivamente, España -el peor país en gestionar la pandemia a nivel nacional- excluyó, a consciencia, a los Médicos Veterinarios del Consejo Asesor ante el Covid-19[2].
Como resultado, la cifra relativa de muertos por millón de habitantes nacionales del país ibérico, superaba a EE. UU^[3], un país de 330 millones de habitantes, cuando España no alcanza a tener 50 millones de ciudadanos totales (Figura 1). Es importante no dejarse llevar por la cifra de casos “absolutos”, sino ponderar la gestión de los datos desde valores “relativos”, es decir, contemplando pesos específicos desde las respectivas poblaciones de cada nación.
Si bien al escribir este artículo el total global de confirmados registraba aproximadamente 3.1 millones de personas acumuladas y >215.000 fallecidos[4], estas cifras relativizadas con otras causas de muerte en lo que va corrido del 2020 (apartado “Health”[5]), hacen reflexionar sobre su reducido peso específico comparativo, ahora en la mortalidad global, para que se amerite el paro global que se ha dado. A fin de respaldar esta observación, procedo a ilustrar con una tríada de ejemplos: los muertos por hambre (muy ligados al desempeño económico) acumulan 3.5 millones de personas, por malaria 318.000 y por Sida, 545.500 decesos a la fecha.
 
 
UN PLAN ESTRATÉGICO DE ACCIÓN EFECTIVA
De no desplegar un obrar racional, basado en real evidencia científica, las respuestas de políticos pueden generar mayores muertes que el coronavirus.
El colapso de las instituciones (Mercado, Estado, Sanidad) pueden ser inaceptables armas inductoras de destrucción genocida por medio de hambre, quiebra masiva, pérdida de empleos, de atención sanitaria a humanos y animales, etc. Obrar con base en el miedo, no es obrar racionalmente. Ya es sabido que el virus no alcanza a matar ni un 15% de la población infectada. Parar el mundo en esta perspectiva se antoja extralimitado en especial si se considera el daño macro-institucional desencadenado.
Resumiremos, entonces, lo que serían los pilares racionales de respuesta extrapolable para empezar a restringir y contrarrestar la propagación epidemiológica del virus.
El amparo legal jurídico para practicar las medidas sugeridas reposa en los mandatos de los Principios de Precaución y Responsabilidad, explicados en el segundo artículo de esta serie de documentos (https://www.urosario.edu.co/Revista-Nova-Et-Vetera/Columnistas/Inmunidad-cruzada-e-itraconazol-posibles-solucione/), y en el Numeral 37 de la Declaración de Helsinki, proferida por la Asociación Médica Mundial sobre intervenciones, aún no probadas en la práctica clínica, de cara a una Pandemia en curso con delicadas consecuencias como esta.
La balanza de pesos y contrapesos en la toma de decisiones es clara cuando unas posibilidades determinan pocos o nulos daños versus catástrofes que exigen estados de excepción en cumplimientos normativos usuales.
A la luz de lo enunciado, se puede sintetizar que las herramientas en contra de la Pandemia pueden agruparse en 4 grandes estrategias complementarias:
1) Bioseguridad pública, 2) Uso Terapéutico de la Inmunidad Natural, 3) Uso Inmunoprofiláctico e Inmunoterapéutico de la Inmunidad Cruzada y 4) Innovación farmacológica novel, centrándonos aquí en profundizar el suministro terapéutico del agente aprobado (para uso humano y veterinario) por la FDA conocido como el Itraconazol ® y sugiriendo la indicación pediátrica de la Ivermectina, por ser esta aprobada también por la FDA en humanos.
En vista de la aplicación social ya más extendida de los dos primeros puntos, estos sólo serán recalcados de acuerdo a anotaciones poco analizadas.

1. BIOSEGURIDAD

Comprende este primer punto medidas tales como:
1) La Cuarentena clásica (que son 40 días[6], no quince -quincena-, ni varios meses -“eternentena”-, pero la cuarentena exige su juicioso cumplimiento), la medida debe ser desescalada, o finalizarse gradualmente, para re-dinamizar las instituciones con la condición de usar las 3 piezas de vestuario protector detallado en los puntos 4 y 5.
2) El Aislamiento – Confinamiento de diagnosticados positivos, exigen celeridad y mayor espectro poblacional en métodos y cobertura diagnóstica.
3) Mantener una Distancia social de 2 metros[7] con tiempos públicos de contacto potencial menores a 15 minutos.,
4) Uso generalizado para TODA la población de Máscaras quirúrgicas, barbijos o tapabocas[8], 5) En combinación con el uso de gafas y guantes: La liberación de contingentes de población de la cuarentena exige “enfundar” a dicha población o nuevas oleadas de casos se producirán.
La falacia de que estos elementos crean una “falso sentimiento de seguridad” o que iba a existir escasez, promovieron desde la OMS[9] su desuso catapultando la propagación internacional de la enfermedad, la que pudo ser evitada.
Quiere esto decir que las personas deben llevar no sólo tapabocas sino además guantes y gafas. Los guantes protegen pieles escarificadas o con soluciones de continuidad (originadas por el mismo exceso de lavado de manos u otros microaccidentes) que puedan hacer entrar en contacto estas compuertas orgánicas con vectores mecánicos o fómites presentes en transportes o superficies laborales. Los guantes alertan a la persona de cuanto tocan. Sin embargo, la OMS extendía el yerro sobre ellos[10] sin caer en la cuenta que por el contrario se necesitan campañas de pedagogía sobre su uso.
Las gafas disminuyen el margen de probabilidad de la vía de transmisión conjuntival. Ha sido demostrado que los ojos desde las secreciones lacrimales portan el virus[11]. Las gafas son un obstáculo mecánico para microgotículas y alertan al entender los ojos como potencial fuente de contagio desde su interacción con las manos. Con el estudio que verificó el potencial transmisor de Covid-19 por esta vía, se confirma que esta infección está presente en las diversas secreciones y excreciones corporales (también heces por varios días como se detalló en el artículo anterior: ) que le permiten al virus aumentar su posibilidad de contagio sin necesidad de contacto interpersonal al aumentar la Carga Viral Ambiental que debe ser correctamente atendida y notada en su implicación para residuos biológicos y excretas en maniobras de higiene o manejo de aguas negras inclusive.
6) Frecuente Lavado de manos por cuanto el detergente y el jabón deshacen el componente graso de la envoltura viral,
7) Desinfección, asepsia y esterilización de vectores mecánicos en ambientes donde el virus pueda sobrevivir y que aumentan la Carga Viral Ambiental, exigiendo la diaria desinfección de ambientes con sustancias anti-virales efectivas [V.g. bis (peroximonosulfato) bis (sulfato) de pentapotasio, peroxodisulfato de dipotasio, dipenteno, molécula también conocida como Virkon], en especial, en entornos hospitalarios y sitios que alberguen pacientes confirmados. 
La controversia pseudocientífica sobre NO generalizar el uso de máscaras quirúrgicas (tapabocas) a nivel público[12] ni siquiera debió darse[13]. Su uso precautorio en la población general incide en menores prevalencias y mortalidades nacionales a causa de la infección. La conveniencia de su uso está tan garantizada como la de los guantes quirúrgicos. Su efectividad está en doble vía: protege al sano y al paciente o simplemente infectado no sólo en el sentido de que no lo adquiera, pero además de que no lo esparza.
Corea del Sur, Japón, Singapur, Hong Kong, Vietnam o Taiwán se destacan en la disminución de su curva epidemiológica y su tasa de mortalidad pese a la vecindad con el foco epidemiológico de origen. 
La comparación del éxito en la disminución del riesgo de contagio gracias a la barrera mecánica de las indumentarias puede notarse en la siguiente gráfica que compara la política sanitaria de uso de estos objetos y la cantidad de casos pues se restringe físicamente la dispersión infectiva de aerosoles bucales y nasofaríngeos. La sociedad civil se ha volcado a la fabricación de estos productos compensando la posible escasez de los mismos, incluso en entornos carcelarios proactivos[14].

 

Figura 1. Comparativas nacionales entre sociedades que adoptaron el uso de máscaras quirúrgicas y aquellos que no. Fuente: Jperla.
 
Ha sido temeraria y lamentable, también, la afirmación semejante por autoridades sanitarias, o con espuria difusión pública, en cuanto a que el virus “no se transmite por el aire”, lo cual lleva a malinterpretaciones del personal público. Malinterpretaciones que dada una confiada laxitud, promueven la diseminación viral[15]. Con absoluta sorpresa y gravedad, de acuerdo a las fuentes reseñadas, la entidad emisora de tal información fue la OMS de la mano del único director n o-médico, pero sí muy político, que ha tenido.
Al ser un virus, relativamente, grande y pesado (140 nm) costumbres como los cantos desde balcones pudieron haber generado infecciones que vehiculizaron partículas infecciosas aupadas por el aire y la fuerza de gravedad en Italia y España, cuyos dramáticos efectos epidémicos se ven al momento de escribir este documento.
El necesario paso para liberar la población, debe darse con la obligatoria directiva de que las personas que regresen a ambientes laborales y espacios públicos, deben vestir tapabocas, guantes, gafas, además de practicar el frecuente lavado de manos, aún dentro de actividades laborales. La desinfección de zonas con alta probabilidad de aumentada carga viral ambiental, como entornos hospitalarios o donde confirmados positivos habiten debe realizarse diariamente dada la vehiculización prolongada del virus por medio de fómites o vectores mecánicos.
 

2. USO TERAPEUTICO DE LA INMUNIDAD NATURAL

La inmunidad natural frente a los Coronavirus, se resume en la utilidad de sus dos grandes variantes.
La Inmunidad Pasiva Natural, como se detalla en el primer artículo de esta serie, es aquella que protege de coronavirus animales en la línea de madres a hijos por medio de anticuerpos tras inmunoprofilaxis a la madre (inmunoglobulinas transferidas por el calostro o la leche materna). Viene siendo claro que el virus no traspasa la barrera placentaria, el contagio de bebés, tal y como ocurre con formas neonatales o infantiles animales se origina en el contacto post-natal directo madre - hijo. Esto recalca la eficacia de la respuesta humoral dirigida a los peplómeros inmunógenos, que son las espículas virales con los que el coronavirus se ancla y traspasa la membrana celular del huésped.
Por su parte, la Inmunidad Activa Natural, trabajada por los Nobel de Medicina Von Behring y Kitasato a principios del siglo XX, ha demostrado ser exitosa al emplear el suero o plasma sanguíneo de pacientes recuperados en enfermos al contener los anticuerpos y complemento que neutraliza al Coronavirus[16].
Dentro del robustecimiento de las respuestas naturales se aconseja también el suministrar Vitaminas C (1 gr/día), Vita E (400-1000 UI/día), Vita D3 (1000 UI/día) y Zinc con Selenio como inmunomoduladores positivos.

 

Es muy interesante ver que de acuerdo con la traducción que el investigador de MIT, Markus J. Buehler, hizo de la secuencia peptídica a notas musicales[17], el segmento donde comienza el más inmunogeno (S2), desde que empieza en la interfase entre S1 y S2 suena a caos. En esa textual falta de armonía viral, está la opción inmunológica para neutralizar el virus.
 

3. USO INMUNOPROFILÁCTICO E INMUNOTERAPÉUTICO DE LA INMUNIDAD CRUZADA

Partiendo del uso efectivo de la Inmunidad cruzada, la vacuna contra la Coronavirosis del perro es justamente elaborada con el coronavirus felino de FIPV-1 y se dirige contra el segmento de alta homología que inicia con la parte viral inarmónica del peplómero o espicula (S1 +S2) recién comentada.
Es decir, la inmunogenicidad efectiva es dirigida a la base de los grandes peplómeros o espículas felinos, en su segmento de alta homología entre especies (S2) que puede incitar una respuesta IgG + Sistema Complemento, con los cuales se evita que el virus, como se mencionó anteriormente y en el artículo segundo de este grupo de escritos (https://www.urosario.edu.co/Revista-Nova-Et-Vetera/Columnistas/Inmunidad-cruzada-e-itraconazol-posibles-solucione/), se ancle y entre en el citoplasma de las células huésped.
Es explicado con detalle en el previo segundo escrito, señalando las fuentes pertinentes, que esta estructura es altamente conservada y más efectiva en generación inmunológica en las cepas coronavirales inter-especies en el área próxima a la envoltura viral (S2). En cambio, el extremo distal de la espícula, es la zona de alta variabilidad filogenética e inmunógena (S1) que extracelularmente supone la corona visible y cumple una función de ancla (sobre el humano receptor ACE-2) pero que al entrar al citoplasma de la célula huésped se deshace como estructura viral de anclaje.
Hasta el momento (28 de abril de 2020), las 7 personas que voluntariamente han recibido la vacuna experimental fundamentada en la Inmunidad cruzada que usaron Jenner y Pasteur en sus celebradas inmunizaciones históricas, permanecen bien, estando dos de ellas, expuestas al virus circulante en Bogotá. Yo mismo me apliqué la vacuna en primera instancia, como primer sujeto experimental, sin tener efectos orgánicos deletéreos, más allá de un leve dolor intramuscular el día posterior a la aplicación, sin generación tampoco de fiebre.
Es decir, en la estructura de pesos y contrapesos, esta alternativa no hace daño y si puede proteger contra la infección, considerando el explicado Principio de Precaución del segundo artículo de esta serie y el Numeral 37 de la Declaración de Helsinki.
El uso intramuscular de esta opción como medida más rápida de generación de inmunidad en los tejidos musculares, se basa en la certeza inmunológica que los antígenos en los tejidos exaltan la producción de Ig G, que es la Ig más efectiva contra esta clase de virus, según la literatura de las vacunas contra coronavirus. Es la misma Ig que produce FIPV-1 contra el Coronavirus canino.
Sería mi recomendación que el círculo de sanitarios y cuidadores, recibieran la vacuna para prevenir su contagio.
 

4. ITRACONAZOLE

A pesar de ser un fármaco anti-micótico, el itraconazol ha sido efectivo para disminuir la carga viral de coronavirus felino en pacientes veterinarios con infección activa (FIPV-1)[18].
Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo que realiza el fármaco en el ligando proteico del oxisterol / oxysterol (OSBP por sus siglas en inglés) y ORP4 (proteína 4 relacionada con OSPB) impidiendo la replicación coronaviral como se sustenta al final del anterior artículo.
Puede decirse, sin embargo, que el fármaco ha funcionado no sólo en coronavirus sino contra otros virus (Virus de la Hepatitis C, enterovirus, rinovirus, poliovirus) por impedir el mecanismo de entrada que usan estos patógenos al usar normalmente el colesterol y el fosfatidil-inositol que son bloqueados por el medicamento anti-fúngico. El colesterol normalmente permite la fluidez membranal que el virus usa después de su anclaje, a menos que molecularmente este paso se impida por inhibición competitiva que bien logra el Itraconazol[19].  
Sobre el particular, un matrimonio amigo de periodistas en torno a los 40 años, que presentaba la sintomatología del Covid-19 en Bogotá, presentando febrícula, escalofríos, tos seca, malestar general y cansancio, voluntariamente, aceptó tomar la medicina en su presentación de farmacología humana comercial (Itrol ®, caja de 28 cápsulas) Tomando 2 capsulas en la primera dosis y continuando con 1 cada 12 horas hasta terminar la caja. A los cuatro días la sintomatología había desaparecido totalmente.
Sugeriría que esta posología le fuera administrada a los pacientes clínicos con estado de infección o viremia activa. El fármaco como se explica en el segundo artículo es bastante bioseguro para el ser humano.
Bajo el Principio de Precaución y Numeral 37 de la Declaración de Helsinki, esta opción significa otra posibilidad para controlar los episodios pandémicos que no hace daño, pero que, si puede representar terapéuticamente protección contra la mortalidad que genera el virus en individuos susceptibles, estresados, o inmunodeprimidos por otras infecciones, tratamientos anti-cancerígenos o anti-artríticos o por otras circunstancias, como el grupo etario de pacientes mayores que los pone en riesgo de muerte en vista del fenómeno de pérdida de memoria inmunológica y cambio de conformación de las poblaciones celulares en pacientes envejecidos animales y humanos, que terminan por cambiar con la edad la proporción de Receptores de las Células T[20] [(α/β) y (γ/δ)] que son suprimidas poblacionalmente en el proceso de colonización patológica hecho por los coronavirus como SARS y MERS y conduce a una inefectividad de la respuesta de las líneas CD4, CD8 y Natural Killers tanto en los coronavirus humanos como en los animales[21], e impide así, transitivamente, el proceso de generación de inmunidad humoral de las células B cuya respuesta dirigida a los peplómeros sí que ha demostrado ser efectiva por vías naturales y de inmunidad adquirida incitada con vacunas.
Sea de recalcar que la efectividad de vacunas contra MERS es dirigida a la proteína S del peplómero, que es la estructura espicular estable entre especies en S2, y se ha demostrado su eficacia tras generar anticuerpos del tipo IgG[22]. Ver segundo artículo para notar las comparaciones entre especie.
 
OPCIONES RELACIONADAS EN CLAVE COMPARATIVA
Las acciones combinadas suponen una estrategia conjunta que les invito como grupo la probemos clínicamente y que son mucho más seguras clínicamente y más económicas que el uso de la hidroxicloroquina y azitromicina[23], los  costosos antivirales de aplicaciones múltiples (Lopinavir, Ritonavir + Ribavirina o INF α o β; Remdesivir (con malos resultados[24]) e IFN β + Lopinavir/Ritonavir, o el agente antiartrítico Tocilizumab que bloquea los efectos citopáticos del virus al inhibir las tormentas citoquinales del tipo Th1, inducidas por los coronavirus SARS[25] mediadas notoriamente por las ILs-6, 8 y 10, pero deja intacto el ciclo replicativo viral[26].
También, las respuestas protectoras inespecíficas cruzadas como lo producen el uso de la vacuna BCG[27], la hidroxicloroquina o cloroquina + Azitromicina (cardiotoxicos[28]), o del fármaco Ivermectina (in vitro)[29] que han resultado ser agentes fortuitos, no específicos,  contra el ciclo replicativo del virus, se caracterizan porque tienen efectos deletéreos colaterales mayores en comparación con estas dos opciones (inmunoterapéutica y farmacológica) aquí presentadas.
La vacuna BCG que no estaba comprendida en los planes de vacunación en naciones desarrolladas (varias europeas, norteamericanas y asiaticas), coincide con altas prevalencias de la infección coronaviral. Puede pensarse que la vulnerabilidad etaria en adultos mayores obedece a la pérdida de memoria inmunológica por edad.
En contraste, el caso colombiano –que tiene la BCG en la vacuna obligatoria Triple de la infancia- ha sorprendido por su baja casuística comparativa (Figura 3) que, si bien ha tenido problemas de implementación de testeo, la cifra de confirmados positivos y muertes es baja comparativamente. India se ha visto beneficiada por una razón similar al haber tenido la vacuna por obligatoria[30] y reportar bajas casuísticas de coronavirus pese a su enorme población[31].
Ecuador, para la misma fecha reseñada en la figura recién mencionada, tenía por cifras oficiales 8.225 Confirmados; 471,17 casos por millón de habitantes; 838 recuperados y 403 fallecidos. A pesar de que las cifras apenas representan tendencias, es llamativo que Ecuador casi cuadruplica a Colombia en mortalidad y que esta Nación, a diferencia de Colombia, no tiene la BCG en su plan obligatorio de vacunación[32].

 

particular caso, asociados al receptor CD1, importante en la patogenia de la t Sobre BCG, sin embargo, puede notarse que su eficacia como vacuna contra la tuberculosis radica en la progresiva generación de IgG[33] pero que basa su eficacia en desencadenar una respuesta -también- contra los lípidos membranales bacterianos, en este particular caso, asociados al receptor CD1, importante en la patogenia de la tuberculosis[34].

Muchas gracias por su atención. Con esto empecemos a configurar un ensayo clínico y ampliar los grupos muestrales en la zona de frontera de los brotes epidemiológicos.


^[A] URL (21-04-2020): https://www.cmawebline.org/ontarget/grid-index-tracking-the-global-leadership-response-in-the-covid-19-crisis/

[1]^[1] Ahmad, T., Khan, M., Haroon, T. H. M., Nasir, S., Hui, J., Bonilla-Aldana, D. K., & Rodriguez-Morales, A. J. (2020). COVID-19: Zoonotic aspects. Travel Medicine and Infectious Disease. Feb 27 : 101607.

[2] URL (21-04-2020): http://www.diarioveterinario.com/t/1863497/lamentan-ausencia-veterinarios-consejo-asesor-coronavirus

[3] URL (22-04-202): https://www.elconfidencial.com/espana/2020-04-21/un-informe-situa-la-gestion-espanola-del-coronavirus-como-la-peor-del-mundo_2559111/?utm_campaign=BotoneraWebapp&utm_source=facebook&utm_medium=social&fbclid=IwAR2uM6BIDksWovsJBEEFV8moaEanglUzZ5BmGudoJ51S2mebp0Mm6oDTxnA

[4] URL (28-04-2020): https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html?fbclid=IwAR1N6n26X2OKTXkFnmygxxJt13XSbYrM2f5ZcYQF2DcT6JZGMGoCIsqLQf4#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

[5] URL (28-04-2020): https://www.worldometers.info/

[6] URL (02-04-2020): http://etimologias.dechile.net/?cuarentena

[7] URL (02-04-2020): https://www.livescience.com/coronavirus-six-feet-enough-social-distancing.html?utm_source=notification&fbclid=IwAR22tpqwFtu42OAhFzf5nGrYNRMF6BKCbXZEIGaAkSH7nEYKVemLMm44-1k

[8] URL (02-04-2020): https://www.maskssavelives.org/?fbclid=IwAR2IPNfMwU5Q0X1J2XZ9yW7v5gOiSjt79I5hoFFkTSSzA8VxYZcaJWnS9Wo

[9] URL (31-03-2020): https://www.rcnradio.com/salud/el-uso-del-tapabocas-puede-dar-un-falso-sentimiento-de-seguridad-oms

[10] URL (18-03-2020): https://www.elconfidencial.com/tecnologia/ciencia/2020-03-18/mascarillas-guantes-oms-ineficaz-peligroso_2504496/

[11] Colavita, F., Lapa, D., Carletti, F., Lalle, E., Bordi, L., Marsella, P., & Ippolito, G. (2020). SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. Annals of Internal Medicine.

[12] URL (02-04-2020): https://www.elpais.com.uy/vida-actual/tapabocas.html

[13] URL (02-04-2020): https://www.infobae.com/america/mundo/2020/03/29/el-cientifico-que-lidero-la-lucha-contra-el-coronavirus-advirtio-que-no-usar-mascarillas-es-un-gran-error/?fbclid=IwAR1n84D5nHJ08dRF_DVs0e60JuJgxcWsP54nu30BWuwzPxBw_G0MqRUbUrY

[14] URL (26-04-2020): https://www.telemundodenver.com/noticias/local/presos-en-colorado-fabrican-cubrebocas-para-ayudar-a-la-comunidad/2070175/ ; https://www.hoy.com.py/nacionales/presos-elaboran-tapabocas-en-carceles-de-tacumbu-y-ciudad-del-este ; https://depor.com/off-side/coronavirus-italia-presos-italianos-fueron-reclutados-para-fabricar-400-mil-mascarillas-al-dia-noticia/

[15] URL (02-04-2020): https://www.elespectador.com/coronavirus/estudio-de-la-oms-concluyo-que-coronavirus-no-se-transmite-por-el-aire-articulo-912023

[16] URL (02-04-2020): https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

[17] URL (28-04-2020): https://soundcloud.com/user-275864738/viral-counterpoint-of-the-coronavirus-spike-protein-2019-ncov

[18] Takano, T., Akiyama, M., Doki, T., & Hohdatsu, T. (2019). Antiviral activity of itraconazole against type I feline coronavirus infection. Veterinary research, 50(1), 5.

[19] Strating, J. R., van der Linden, L., Albulescu, L., Bigay, J., Arita, M., Delang, L., & Ulferts, R. (2015). Itraconazole inhibits enterovirus replication by targeting the oxysterol-binding protein. Cell reports, 10(4), 600-615.

[20] Channappanavar, R., Zhao, J., & Perlman, S. (2014). T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses. Immunologic research, 59(1-3), 118-128.

[21] Pedersen, N. C. (2014). An update on feline infectious peritonitis: virology and immunopathogenesis. The veterinary journal, 201(2), 123-132.

[22] Kim, M. H., Kim, H. J., & Chang, J. (2019). Superior immune responses induced by intranasal immunization with recombinant adenovirus-based vaccine expressing full-length Spike protein of Middle East respiratory syndrome coronavirus. PloS one, 14(7).

[23] URL (02-04-2020): https://www.redaccionmedica.com/secciones/farmacia-hospitalaria/coronavirus-la-hidroxicloroquina-no-esta-claramente-vinculada-a-mejorias--7847

[24] URL (28-04-2020): https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/

[25] Wong, C. K., Lam, C. W. K., Wu, A. K. L., Ip, W. K., Lee, N. L. S., Chan, I. H. S., & Sung, J. J. Y. (2004). Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clinical & Experimental Immunology, 136(1), 95-103.

[26] URL (04-04-2020): https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/coronavirus-italia-comienza-un-ensayo-clinico-con-tocilizumab-4940

[27] URL (04-04-2020): https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/coronavirus-y-BCG?fbclid=IwAR1T1wCeU4o92vAoxN58Dpn8Pc22Vt_3JMMdE264a_poOUIwNB5neLIlJFw

[28] URL (24-04-2020): https://www.infobae.com/america/america-latina/2020/04/14/coronavirus-murieron-11-pacientes-en-un-estudio-en-brasil-tras-recibir-dosis-altas-de-cloroquina-que-les-provoco-problemas-cardiacos/

[29] URL (04-04-2020): https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011?fbclid=IwAR38i7buNB5cdgiN7EBsLwAvXF95SNFr7pIdrnbTVmc7AyezIU7xoW2QQvI

[30] Gómeza, M. A., Megías, J. A., Fuentes, M. J., Augé, C. M., Peiró, J. S., de Souza-Galvão, M. L., & Gutiérrez, M. B. (2003). La vacuna BCG: la controversia continua. Vacunas, 4(3), 95-101.

[31] URL (29-04-2020): https://elpais.com/elpais/2020/03/23/planeta_futuro/1584971378_426953.html

[32] URL (17-04-2020): https://www.vacunas.org/ecuador/

[33] Livingston, P. O., Ritter, G., Srivastava, P., Padavan, M., Calves, M. J., Oettgen, H. F., & Old, L. J. (1989). Characterization of IgG and IgM antibodies induced in melanoma patients by immunization with purified GM2 ganglioside. Cancer research, 49(24 Part 1), 7045-7050.

[34] Watanabe, Y., Watari, E., Matsunaga, I., Hiromatsu, K., Dascher, C. C., Kawashima, T., & Sugita, M. (2006). BCG vaccine elicits both T-cell mediated and humoral immune responses directed against mycobacterial lipid components. Vaccine, 24(29-30), 5700-5707.